胰腺导管腺癌 （PDAC） 样本的批量分析因肿瘤微环境 （TME） 而变得复杂，即来自成纤维细胞、内分泌、外分泌和免疫细胞的信号
胰腺导管腺癌 （PDAC） 样本的批量分析因肿瘤微环境 （TME） 而变得复杂，即来自成纤维细胞、内分泌、外分泌和免疫细胞的信号。尽管如此，我们和其他人已经建立了具有预后意义的肿瘤和基质亚型。然而，我们对驱动不同免疫和基质景观的潜在信号的理解仍然不完整。
近日，国外研究团队在《Nature Communications》上发表研究论文“Coordinated single-cell tumor microenvironment dynamics reinforce pancreatic cancer subtype”，研究人员利用公开可用的数据集来克服单个分析的收集和技术偏见，并创建PDAC TME的单细胞图谱，以提供最近高分辨率发现的凝聚力视角。我们证明了基质和肿瘤亚型之间的密切关系，它们与多个细胞区室的不同信号模式相关。我们进一步强调了可能驱动这些不同组织表型的亚型依赖性细胞信号传导相互作用，希望靶向这些相互作用可能会导致新的治疗方法。
研究背景
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胰腺导管腺癌（PDAC）是癌症死亡的主要原因之一，5年生存率仅为10%。只有四分之一的PDAC患者被诊断为足够早的完全手术切除，对于大多数患者来说，化疗最终成为唯一的选择。PDAC肿瘤的分子分析通常受到有限的肿瘤细胞性以及与内分泌，外分泌和免疫细胞混合的丰富基质的阻碍。为了更好地研究PDAC肿瘤细胞，已经使用了激光捕获显微切割，类器官和异种移植物等替代方法。我们之前对大量RNA-seq样品进行了虚拟显微切割，为“基底样”和“经典”肿瘤亚型建立了预后基因特征，强调了PDAC患者癌症内在异质性的重要性。
近年来，肿瘤微环境（TME）在寻找替代治疗方式方面引起了极大的兴趣。微流体和单细胞RNA测序（scRNA-seq）的进步使得在单个细胞水平上对癌症TME进行高通量和高分辨率分析成为可能。这使我们能够研究肿瘤异质性，同时克服盲源分离的挑战。几项胰腺组织的单细胞研究有助于揭示以前未解决的生物学和疾病过程。例如，发现了新的祖细胞样导管细胞，这些细胞分化为成熟的导管、腺泡或胰岛细胞。癌症相关成纤维细胞（CAF），包括肌成纤维细胞CAFs（myCAFs），免疫原性CAFs（iCAFs）和抗原呈递CAFs（apCAFs）被证明在细胞外基质产生、免疫抑制、脉管系统重塑和肿瘤增殖和转移中发挥作用。
随着许多新的注释细胞类型，重点已经转向揭示细胞信号机制和特征网络如何在PDAC患者中共同形成异质肿瘤。然而，从不同实验室获得的细胞类型比例之间存在明显差异。因此，肿瘤生态系统中可能存在的这些新型细胞类型和独特信号传导机制和患者总体生存率的可重复性尚未得到充分探索。
单细胞PDAC的综合meta分析提供了丰富而详细的TME图谱
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使用通过修拉管道处理的本地和公共数据集来管理正常和PDAC衍生患者的集成胰腺scRNA-seq数据集，用于发现和验证集。跨数据集的患者贡献了由初始研究目标、患者临床状况和可变组织处理所反映的细胞类型亚群的独特组成，使我们能够观察到任何一项研究不一定捕获的更全面的细胞类型集。图谱的UMAP表示显示了跨患者和独立数据集的细胞的成功整合，并提供了来自PDAC组织活检的丰富组成和表型信息。可视化典型标记可识别主要细胞类型，这些细胞类型被进一步细化为不同的亚群以进行更仔细的分析。这些细胞类型还被验证与原始研究中先前建立的标签一致。
整合正常和PDAC单细胞RNA-序列数据
研究结果
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总之，我们整合了来自七项独立研究的 92 个单细胞 RNA-seq 样本，以构建可重复的 PDAC 图谱，重点关注肿瘤与 TME 的相互依赖性。基质活化的患者是肌成纤维细胞和免疫原性成纤维细胞较高的同义词，并且进一步显示M2样巨噬细胞和调节性T细胞增加。相比之下，“正常”基质的患者表现出M1样募集，效应器升高和T细胞耗尽。为了帮助未来研究的互操作性，我们提供了一个预训练的细胞类型分类器和一个基于亚型的信号因子图谱，我们也在小鼠数据中进行了验证。最终，这项工作利用单细胞研究之间的异质性来创建控制PDAC的信号相互作用的全面视图。
