间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性大B细胞淋巴瘤（LBCL）于1997年首次被识别，2008年世界卫生组织将其定义为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的一种独特亚型。与ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALC
间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性大B细胞淋巴瘤（LBCL）于1997年首次被识别，2008年世界卫生组织将其定义为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的一种独特亚型。与ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）不同，ALK阳性LBCL具有免疫母细胞和浆母细胞，具有独特的免疫组织化学模式，B细胞（CD20，CD79a）、T细胞（CD2、CD3）和CD30标记物阴性，但表达上皮膜抗原（EMA）、CD38和CD138。ALK阳性LBCL的另一个常见特征是弥漫性和/或窦内浸润。先前的病例报道报告了t（2;17）（p23;q23），涉及位于染色体17q23的网格蛋白重链基因（CLTC）和位于染色体2p23的ALK基因，从而产生 CLTC-ALK重排，或存在t（2;5）（p23;q35）产生NPM-ALK融合蛋白。
ALK阳性LBCL占DLBCL的<1%，好发于男性，诊断时的中位年龄约为35-38岁。ALK阳性LBCL是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，预后较差，晚期患者的中位总生存期（OS）约为1年，III/IV期患者的5年 OS率为8%。这些患者生存状况差，因为对常规全身化疗，如环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松（CHOP），环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+依托泊苷+泼尼松（CHOEP），依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+多柔比星（EPOCH）和高剂量环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+达卡巴嗪（HyperCVAD）的敏感性低。
克唑替尼是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶向ALK、MET和ROS1，在ALK+间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中表现出临床前活性。克唑替尼已获批用于ALK重排晚期非小细胞肺癌，目前正在积极探索其用于其他ALK阳性恶性肿瘤。在一项1b期试验中，克唑替尼用于ALK易位、倒置、突变或扩增的晚期恶性肿瘤患者，如ALCL、炎性肌纤维母细胞瘤和非霍奇金淋巴瘤。该试验中的一名ALK阳性LBCL患者在使用克唑替尼后疾病稳定约4年。虽然克唑替尼是复发/难治性（R/R）ALCL的一种选择，但目前尚未获批用于ALK+ LBCL。
驱动ALK+ LBCL的确切发病机制尚不清楚。小鼠模型临床前数据表明，NPM-ALK或TPM3-ALK癌基因过表达可能会阻止早期B细胞分化，导致ALK+ B细胞淋巴组织增生性疾病，可使用ALK抑制剂逆转。目前为止，只有几篇关于克唑替尼治疗R/R ALK+ LBCL的病例报道，缓解持续<1个月。只有一篇阿来替尼治疗ALK+ LBCL的病例报道，为儿童患者，并且与化疗联合使用。最近，一项研究使用来源于患者的异种移植模型探索了更高效的ALK抑制剂（阿来替尼和洛拉替尼），观察到有希望的疗效。根据这一初步数据，4例R/R ALK+ LBCL患者（75%在克唑替尼治疗后进展）接受了阿来替尼600mg，每日两次，3例完全缓解（CR），1例部分缓解（PR）。其中2例患者最终接受了清髓性同种异体干细胞移植，而另外2例患者疾病进展（PD）。PD患者中，1例接受洛拉替尼100mg每日，达到CR。
本文报道了2例接受ALK抑制剂治疗的R/R ALK+ LBCL患者。
病 例 1
一例患有哮喘的23岁男性注意到左颈肿胀，并逐渐恶化，伴有发烧，发冷，盗汗和体重减轻。颈部、胸部、腹部和骨盆计算机断层扫描（CT）显示疾病局限于双侧颈部淋巴结（LN）。左颈LN切除活检显示ALK+ LBCL，免疫组织化学（IHC）染色显示ALK（细胞质和高尔基体型）、EMA、MUM1、弱CD45、弱CD79a和CD138（亚群）阳性，其余染色如表1所示。正电子发射断层扫描-CT（PET/CT）显示腭扁桃体、腺样体、舌根以及左颈和锁骨上（SCV）LN疾病。骨髓活检显示淋巴瘤阴性。完成了3个周期的CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）。随后的PET/CT显示左颈和SCV LN的Deauville评分为4，于是在CHOP后约3周开始使用克唑替尼250mg，每日两次。随后，接受了左颈LN局部放疗，3个月后的PET/CT显示接近CR。克唑替尼治疗期间，每6个月进行一次CT扫描，显示持续CR。克唑替尼治疗维持至少6年的持久缓解。病程中只在2019年12月的扫描中偶然发现左亚段肺栓塞（PE），接受3个月的利伐沙班治疗后缓解。
一例患有高血压和阻塞性睡眠呼吸暂停的46岁男性因左颈大肿块2个月就诊。当时没有全身症状。颈部和胸部CT发现左颈和锁骨上（SCV）LN肿大，最大直径为10.7 cm。左颈LN穿刺活检显示ALK+ LBCL，IHC显示ALK（颗粒状细胞质型）、CD45、CD138、弱PAX5和弱CD30阳性，CD20、CD3、CD5、CD8、S100和MCK阴性。PET/CT 显示一个FDG高摄取的左颈肿块延伸至上纵隔和SCV区域（SUV max 29）以及一个左咽旁病灶。被诊断为ALK+ LBCL，II期，存在大包块。患者接受了1个周期的CHOP。15天内，左颈肿胀恶化，证实为临床进展。尽管使用地塞米松（40mg每日，持续4天），但症状没有缓解，紧急接受了左颈肿块放疗（50 Gy/20次）。放疗完成后几天，患者发现一个新的左腋窝LN。CT显示双侧腋窝淋巴结肿大，左SCV LN缩小。对于全身性复发，使用克唑替尼250mg，每日两次，在放疗完成后约1个月开始。患者注意到腋窝淋巴结肿大在几天内显著改善。开始使用克唑替尼后，肝功能检查短暂升高（AST 151 U/L，ALT 323 U/L），补液和保守治疗后消退。放疗后约8周的PET/CT显示PR。然而，使用克唑替尼约2个月后，患者报告双侧腋窝淋巴结肿大。此时的PET/CT显示双侧腋窝PD以及新发左侧胸腔积液和FDG摄取轻度增高的肺结节。患者被转诊回放射肿瘤科，开始左腋窝局部放疗（50 Gy/20次），并大约在同一时间改用阿来替尼600mg，每日两次。治疗后PET/CT显示左腋窝LN消退，左颈LN持续缩小，右腋窝LN反应不一。使用阿来替尼维持了6个月的PR，但随后出现疾病复发，主要在右腋窝和右SCV淋巴结。右腋窝活检显示ALK+ LBCL，CD30和CD19 IHC染色呈阴性。淋巴结活检样本基因检测显示CLTC-ALK重排和ATM拷贝数缺失。开始右腋窝局部放疗，关于全身治疗，改用洛拉替尼100mg每日。已使用洛拉替尼至少6个月，PET显示完全代谢缓解。2019年出现新冠肺炎（COVID-19），偶然发现左下叶亚段PE，使用阿哌沙班后缓解。
结果和讨论
本文首次报告了两例接受ALK抑制剂治疗并获得有意义和持久临床缓解的ALK+ LBCL成人患者。这两例患者都对CHOP标准治疗耐药。两例患者开始ALK抑制剂治疗后均获得快速临床缓解，如图1所示。病例1患者使用克唑替尼的效果非常好，CR持续>6年，没有任何剂量限制性毒性。相比之下，病例2患者经克唑替尼治疗最初获得缓解，3个月后PD，于是改用第二代ALK抑制剂阿来替尼。对该治疗的耐受性良好，缓解持续6个月。阿来替尼治疗进展后，接受洛拉替尼治疗，处于CR状态。
ALK+ LBCL的临床前体外研究表明，ALK抑制剂可以延缓肿瘤生长并导致肿瘤消退。实验数据还表明，不同的ALK融合基因可能对ALK抑制剂具有不同的敏感性。这可以解释为什么我们的一例患者对克唑替尼反应良好，而另一例患者使用该药物后进展，需要新一代ALK抑制剂治疗。
基于我们有希望的发现，应开展进一步研究，评估ALK抑制剂作为ALK+ LBCL患者潜在治疗选择的疗效和耐受性，这可能显著影响该疾病的致残率和病死率。
