药草铺

自身免疫性肝炎（AIH）的诊断主要是基于临床表现、实验室检查和肝组织学特征性表现，当然先要排除其他原因的肝病。抗核抗体（ANA）和抗平滑肌抗体（ASMA）是AIH患者主要的自身抗体，是AIH-1型的诊断标志，但这两种自身抗体在其他肝病也会出现。抗可溶性肝抗原（anti-SLA）、抗肝肾微粒体抗体（anti-LKM）和抗肝细胞溶质抗原（anti-LC-1）是对AIH有高度诊断价值，但是很少见的自身抗体。

近年，首都医科大学附属北京佑安医院闫惠平教授团队以十几年积累的病例资料相继发表了有关这三种少见自身抗体的论文，介绍了77例抗SLA阳性、15例抗LKM阳性和38例抗-LC-1阳性肝病患者的临床特点，包括这些少见自身抗体也可见于少数乙型或丙型肝炎患者等[1-3]，期待同行们关注。以下从两点梳理AIH与HBV感染的关联性。

1、 HBV与自身核抗原的序列同源性  

临床上，HBV感染者检测到自身抗体以抗核抗体和/或平滑肌抗体最常见，一般认为可能有两种情况：一是HBV感染伴随自身免疫现象，二是HBV感染者同时患有自身免疫病。前者是更常见的情况，包括急性、慢性乙肝、肝炎肝硬化及肝癌患者，都有可能出现自身抗体阳性，而它们出现自身抗体的机制是什么，我们未必知晓。有文献报道[4]，乙肝病毒和某些自身抗原同源序列的免疫交叉反应，即分子模拟机制，可能能够解释HBV感染者产生自身抗体的部分原因。该作者通过数据库发现，HBV DNA聚合酶（HBV pol）与人细胞核某些抗原成份，如核孔核心蛋白、核有丝分裂器、硬化性多发性肌炎抗原（nuclear pore core protein, nuclear mitotic apparatus and polymyositis sclerosis Ag）和平滑肌抗原成份-钙调素结合蛋白和肌球蛋白（caldesmon and myosin）等共享7-9个氨基酸序列。于是，作者构建了20个氨基酸的短肽，含有相关同源序列和不相关的序列对照肽，并建立了ELISA方法，对65例慢性HBV感染儿童、104例其他慢性肝病患者、36例肝外自身免疫性疾病患者和24例健康对照者进行了研究。在40%的HBV阳性患者中观察到对HBV pol肽和相应的自身同系物的双重反应，而其他慢性肝病中4例（4%），肝外自身免疫性疾病患者中2例（6%），健康对照组中无1例（均p<0.001）。对肌球蛋白或钙调素结合蛋白肽与HBV pol同源性的双重反应性也在免疫荧光检测ASMA阳性患者中发现（两者均p<0.05）。因此，乙肝病毒的某些抗原与某些自身抗原的序列同源性，即分子模拟机制，可能导致了部分HBV感染者伴有ANA或ASMA的阳性。

由于在AIH的系统评分和简化评分标准中，HBV感染标志都是减分项，因此，诊断HBV与AIH共存是一个挑战。对高滴度ANA或ASMA阳性且IgG升高的患者，请关注HBV合并自身免疫病的可能，必要时行肝活检以助确诊。若乙肝患者出现一些对自身免疫性肝病有诊断意义的自身抗体，如AMA（AMA-M2）、抗SLA、抗-LKM或抗LC-1等几种自身抗体时，请不要只看到HBsAg阳性而忽略了同时患有PBC或AIH的可能性。

2、AIH患者的隐匿性HBV感染    

隐匿性HBV感染（occult hepatitis B virus infection，OBI）是慢性HBV感染的一种类型，在我国《慢性乙型肝炎防治指南》中的概念为：血清HBsAg阴性，血清和（或）肝组织中HBV DNA阳性。在OBI患者中，80%可有血清抗-HBs、抗-HBe和/或抗-HBc阳性，称为血清阳性OBI，但1%～20%OBI的血清学标志物均为阴性，称为血清阴性OBI。2009年就有学者报道AIH患者中存在OBI；血清中OBI的检出率为13.6%(9/66)。经3年的随访，2例患者在服用免疫抑制剂后有HBV DNA的激活现象。

我们团队对AIH患者中隐匿性HBV感染的病毒学特征及其与临床相关性进行了研究[5]，主要结果：

1）AIH中OBI的检出率：103例AIH患者入组，HBsAg全部阴性。其中HBV抗体全阴者45例（43.69%）；抗-HBc阳性44例（42.72%，包括抗-HBc单独阳性、抗-HBe或与抗-HBs同时阳性、或3项抗体同时阳性者）；抗-HBs单阳性14例（13.59%，无疫苗接种史）。采用文献推荐的巢式PCR法扩增，HBV DNA两个或者两个以上阅读框（P/S/C/X）PCR扩增阳性者，结合其他标志物判为OBI。本研究AIH中隐匿性HBV感染的检出率为23.30%（24/103），显著高于已报告一般人群中OBI的检出率（2.0-11.5%）。进一步研究发现，24例中9例 （37.50%) 合并OBI的AIH患者的血清HBV pgRNA＞300 copies/ml，提示这9例患者肝细胞核中具有较高的cccDNA转录活性。临床应加强对这类AIH患者HBV DNA的监测，以防止在免疫抑制剂治疗过程中病毒的激活。

2）合并OBI的AIH患者乙肝病毒学特点：HBV基因型表现为B型和C型，与我国各种类型HBV显性感染者基因型一致；存在B/C混合型。HBV S区存在多处氨基酸突变位点，包括点突变位点、截短突变位点和删除突变位点。我们发现一些突变位点与OBI的发生及疾病进展有相关性，而且HBV C基因型组患者发生HBV S区和“a”抗原决定簇区氨基酸突变的频率均显著高于B基因型组患者。

3）合并隐匿性HBV感染对AIH患者的影响：合并OBI的患者有肝硬化进展快的趋势，不良事件的累计发生率高于单纯AIH患者组（P=0.027）。但是由于例数有限，未见显著统计学差异（详见原文）。

Batskikh S等[6]报道对234例连续收集的HBsAg阴性的AILD患者（AIH 81例、PBC 122例、PSC 31例）和131例无肝病对照组患者的血液样本进行抗-HBc和HBV DNA检测。根据肝活检、抗HBc阳性与肝纤维化的相关性进行了风险评估。抗-HBc阳性率在对照组14.5%、PBC 27.1%、PSC 29%、AIH 23.5%。仅在3例PBC患者和1例AIH患者中检测到HBV DNA。虽然符合隐匿性HBV感染诊断的病例不多，但是作者发现，抗-HBc阳性结果与AILDs的高风险比值比（OR）=2.078相关，与既往无HBV感染的受试者相比，PBC抗-HBc阳性受试者发生晚期肝纤维化（METAVIR F3-F4）的几率也更高。

2021年我国肝病学会新发布的AIH诊疗指南对AIH合并病毒性肝病推荐：目前常规推荐在进行免疫抑制治疗前筛查患者的血清HBsAg及抗-HBc抗体和HBV DNA，HBV DNA阳性者直接抗病毒治疗。对于HBV DNA阴性、HBsAg阴性，但抗-HBc阳性的低风险患者，建议密切监测血清学指标（血清HBsAg、HBV DNA），必要时启动抗病毒治疗[7]。因此，隐匿性HBV感染对自身免疫疾病的影响也是临床需要重视的问题。

参考文献 上下滑动查看

[1] 张海萍、马胤雪等、闫惠平。77例抗可溶性肝抗原抗体阳性肝病患者的自身抗体特征分析。中华检验医学杂志，2019,42(11):927-932

[2] 韩莹,闫惠萍,廖慧钰,等。抗肝肾微粒体抗体在肝病患者中的临床意义评价. 中华肝脏病杂志,2017, 25(11):852‑857.

[3] 张海萍，闫惠平，娄金丽，等。抗肝细胞溶质抗原1型抗体阳性肝病患者的临床及实验室指标特征。中华肝脏病杂志，2021；29（12）：1182-1187

[4]  Gregorio GV, Choudhuri K, Ma Y, et al. Mimicry Between the Hepatitis B Virus DNA Polymerase and the Antigenic Targets of Nuclear and Smooth Muscle Antibodies in Chronic  Hepatitis B Virus Infection. J Immunol., 1999, 162: 1802 – 1810

[5] Chen XX, Xiang KH, Zhang HP, et al.Occult HBV infection in patients with autoimmune hepatitis: A virological and clinical study. J Microbiol Immunol Infect. 2020 ; 53(6):946-954

[6] Batskikh S, Morozov S, Vinnitskaya E, et al. May Previous Hepatitis B Virus Infection Be Involved in Etiology and Pathogenesis of Autoimmune Liver Diseases?  Adv Ther. 2021 Nov 11. Online ahead of print.

[7]中华医学会肝病学分会.自身免疫性肝炎诊断和治疗指南（2021）。中华内科杂志 2021，60（12）：1038-1049

专家简介

闫惠平  教授

▪首都医科大学附属北京佑安医院研究员、教授、博士生导师

▪主要从事自身免疫/病毒性肝病实验诊断和临床免疫学研究

▪国务院享受政府特殊津贴专家

▪国际自身免疫肝炎组织 (IAIHG) 委员

▪中国医学装备协会检验分会常委

▪中国免疫学会临床免疫分会常委

▪全国临床检验实验室与体外诊断系统标准化委员会委员

▪佑安肝病感染病专科医疗联盟自身免疫肝病专委会主任委员

▪科技部、国家自然科学基金等评审专家

▪主持自身免疫性肝病研究等获北京市科学技术奖三项、以及发明专利等

*本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，平台及作者不承担相关责任。