选择择期行胃肠道手术的患者147例，男105例，女42例，年龄18～80岁，BMI 18～35 kg/m2，ASAⅠ—Ⅲ级。采用随机数字表法将患者分为两组：小剂量氢吗啡酮组（SD组，n=76）和无背景
小剂量氢吗啡酮复合纳布啡用于胃肠道手术后患者自控静脉镇痛的效果
范倩倩 计根林 聂煌 穆潇潇 杜洁娟 林菁菁
空军军医大学西京医院麻醉与围术期医学科
通信作者：林菁菁
【摘要】
目的
对比小剂量或无背景剂量氢吗啡酮复合纳布啡用于胃肠道手术后患者自控静脉镇痛（PCIA）的效果。
方法
选择择期行胃肠道手术的患者147例，男105例，女42例，年龄18～80岁，BMI 18～35 kg/m2，ASAⅠ—Ⅲ级。采用随机数字表法将患者分为两组：小剂量氢吗啡酮组（SD组，n=76）和无背景剂量氢吗啡酮组（ND组，n=71）。术后48 h内行PCIA，镇痛药配方为氢吗啡酮10 mg、纳布啡40 mg，加生理盐水稀释至100 ml。镇痛泵参数设患者自控镇痛2 ml，锁定时间10 min，SD组设背景剂量1 ml/h，ND组无背景剂量。记录术后24和48 h静息和活动（咳嗽）时VAS疼痛评分、镇痛泵总按压次数和有效按压次数、镇痛泵用药量、术后48 h内补救镇痛情况和补救止吐情况、术后首次肛门排气时间和术后住院时间。使用线性回归模型进行敏感性分析探讨两种术后镇痛方案在性别、年龄、手术部位和手术方式等不同亚组治疗效果的差异，并分析不同亚组间的交互作用。记录恶心呕吐、头晕、嗜睡、呼吸抑制、瘙痒等不良反应发生情况。
结果
与ND组比较，SD组术后24和48 h静息和活动时VAS疼痛评分明显降低(P<0.01)，镇痛泵总按压次数和有效按压次数明显减少（P<0.01），镇痛泵用药量明显升高（P<0.01），术后48 h补救镇痛率明显降低（P<0.05）。两组术后48 h补救止吐率、术后首次肛门排气时间和术后住院时间差异无统计学意义。亚组分析显示行开腹手术的患者更能从小剂量PCIA镇痛方案中获益。两组术后48 h恶心呕吐、头晕和嗜睡发生率差异无统计学意义。两组无一例发生呼吸抑制和瘙痒。
结论
与无背景剂量比较，采用氢吗啡酮0.1 mg/h复合纳布啡0.4 mg/h的小剂量PICA输注模式用于胃肠道手术后镇痛效果更佳，且不增加术后不良反应。
【关键词】氢吗啡酮；纳布啡；患者静脉自控镇痛；胃肠道手术；背景剂量
胃肠道手术具有创伤大、手术时间长、术后疼痛发生率高等特点，手术切口引起的躯体痛、腹腔内脏器牵拉烧灼引起的内脏痛及直接的神经损伤是胃肠道手术后疼痛的主要原因［1］。氢吗啡酮是吗啡的强效半合成衍生物，可选择性激动中枢神经系统μ受体，且不易在体内蓄积，适用于各种急性疼痛的治疗及需多种药物联合使用的情况［2］。纳布啡可在激动κ受体的同时部分拮抗μ受体引起的不良反应［3-4］。氢吗啡酮复合纳布啡PCIA具有减轻躯体痛和内脏痛双重镇痛的优点，在胃肠道手术后镇痛中具有优势［5］。患者自控静脉镇痛（patient-controlled intravenous analgesia， PCIA）可通过设置背景剂量和患者自控镇痛（patient controlled analgesia， PCA）实现按需镇痛。在PCA基础上增加小剂量输注可提供稳定的血药浓度和更好的镇痛效果，且不增加术后不良反应的风险［6］。本研究比较小剂量和无背景剂量输注氢吗啡酮复合纳布啡用于胃肠道手术后PCIA的效果。
资料与方法
一般资料
本研究已获得医院伦理委员会批准，患者或家属签署知情同意书。选择择期在全麻下行胃肠道手术患者，性别不限，年龄18～80岁，BMI 18～35 kg/m2，ASAⅠ—Ⅲ级。排除标准：慢性疼痛史，长期使用镇痛药物或精神类药品，已知或怀疑酒精或药物滥用，阿片类药物过敏史，妊娠及哺乳期，严重肝肾功能不全，肠梗阻或胃瘫者及语言沟通障碍。剔除标准：术后带气管导管入ICU、术后48 h内未规范使用镇痛泵、术后48 h内再次手术或出院、纳入研究后违背研究方案者及术中需中转经胸手术者。
麻醉方法
所有患者术前禁食6～8 h，禁饮2 h。患者入室后取平卧位，开放外周静脉通道，监测BP、ECG和SpO2，必要时行有创动脉压监测。麻醉诱导：静脉注射依托咪酯0.2～0.3 mg/kg、舒芬太尼0.4～0.5 μg/kg和罗库溴铵0.6～1.0 mg/kg，经口明视气管内插管后行机械通气。设置FiO2 50%，氧流量2 L/min，RR 12～16 次/分，VT 8～10 ml/kg，I∶E 1∶2，维持PETCO2 35～45 mmHg。手术开始前静脉注射帕瑞昔布钠40 mg和纳布啡0.2 mg/kg行预防性镇痛，静脉注射帕洛诺司琼0.25 mg和地塞米松5 mg预防术后恶心呕吐，手术医师使用0.5%罗哌卡因20 ml进行切口局部浸润。麻醉维持：丙泊酚靶控输注2.0～4.0 μg/ml复合瑞芬太尼0.1～0.3 μg·kg-1·min-1持续泵注，根据手术需要间断静脉注射罗库溴铵维持肌松。术中采用Narcotrend监测仪监测麻醉深度，维持Narcotrend 40～60，术中维持BP波动幅度不超过基础值的20%，BP升高时静脉注射乌拉地尔10～15 mg或尼卡地平0.2～0.4 mg，BP降低时静脉注射麻黄碱5～10 mg或去甲肾上腺素5～10 μg。HR >100次/分时静脉注射艾司洛尔0.25～0.5 mg/kg，HR <50次/分时静脉注射阿托品0.3～0.5 mg。使用鼻咽温或测温尿管监测体温，维持体温正常。手术结束前连接便携式电子自控静脉镇痛泵，手术结束唤醒患者拔除气管导管，待符合转出指征后送回病房。
分组与处理
根据术后镇痛方案不同采用随机数字表法将患者分为两组：小剂量氢吗啡酮组（SD组）和无背景剂量氢吗啡酮组（ND组）。镇痛泵配置由麻醉科护士完成并使用不透明胶布遮挡镇痛泵显示屏。患者、麻醉科医师、术后随访者及统计人员均不了解分组情况。术后48 h实施PCIA，镇痛泵药物配方为氢吗啡酮（13A07061）10 mg、纳布啡（11J11011）40 mg 配入100 ml 生理盐水。镇痛泵设置PCA剂量2 ml，锁定时间10 min，SD组设背景剂量1 ml/h，ND组无背景输注。术后48 h内对无禁忌证患者常规每12小时给予帕瑞昔布钠 40 mg，每24小时给予帕洛诺司琼0.25 mg。若术后静息时VAS疼痛评分≥4分或活动（咳嗽）时VAS疼痛评分≥7分（0分，无痛；10分，难以忍受的剧痛），静脉注射纳布啡5～10 mg进行补救镇痛，如出现严重恶心或呕吐，可暂时夹毕镇痛泵或静脉注射甲氧氯普胺10 mg。
观察指标
主要研究指标是术后24 h活动时VAS疼痛评分；次要指标包括术后24 h静息时VAS疼痛评分、术后48 h静息和活动时VAS疼痛评分、镇痛泵用药量、镇痛泵总按压次数和有效按压次数、补救镇痛率、补救止吐率、术后首次肛门排气时间、术后住院时间和恶心呕吐、头晕、嗜睡、呼吸抑制（不吸氧情况下连续1 min以上RR< 10次/分或SpO2 < 90%［7］）、瘙痒等不良反应发生情况。
统计分析
采用PASS 15.0软件，根据预试验结果，SD组术后24 h活动时VAS疼痛评分为（3.3±1.4）分，ND组术后24 h活动时VAS疼痛评分为（4.1±1.4）分，假设α=0.05，1-β=0.9，每组最小样本量为65例。考虑到20%的脱落率，每组纳入82例患者。
采用SPSS 24.0软件进行数据分析。正态分布计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布计量资料以中位数（M）和四分位数间距（IQR）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例(%)表示，比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。使用线性回归模型对主要研究结果进行敏感性分析，探讨两种术后镇痛方案在不同亚组间治疗效果的差异，并分析不同亚组间的交互作用，亚组包括性别（男/女）、年龄（≥ 65岁/< 65岁）、手术部位（胃部/肠道）和手术方式（腔镜/开腹）。P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
本研究纳入患者164例。SD组剔除6例，其中术后带气管导管转入ICU 3例，48 h内再次手术1例，违背试验方案1例，48 h内出院1例；ND组剔除11例，其中术后带气管导管转入ICU 4例，违背试验方案2例，48 h内出院2例，镇痛泵故障1例，48 h内再次手术2例，最终完成147例。
两组患者性别、年龄、BMI、ASA分级、合并症（高血压、心脏病和糖尿病）、手术时间、术中舒芬太尼用量、手术类型和手术方式等差异无统计学意义（表1）。
与ND组比较，SD组术后24和48 h静息和活动时VAS疼痛评分明显降低（P<0.01），镇痛泵总按压次数和有效按压次数明显减少（P<0.01），镇痛泵用药量明显升高（P<0.01）（表2）。
与ND组比较，SD组术后48 h补救镇痛率明显降低（P<0.05）。两组术后48 h补救止吐率、术后首次肛门排气时间和术后住院时间差异无统计学意义（表3）。
亚组分析结果显示，行开腹手术的患者更能从使用小剂量PCIA方案中获益。
两组术后48 h恶心呕吐、头晕和嗜睡发生率差异无统计学意义（表4）。两组无一例发生呼吸抑制和瘙痒
本研究在课题组前期研究基础上［5］，进一步比较小剂量或无背景剂量氢吗啡酮复合纳布啡用于胃肠道手术后PCIA的效果。本研究结果显示，与无背景剂量比较，采用氢吗啡酮0.1 mg/h复合纳布啡0.4 mg/h的小剂量PCIA输注模式用于胃肠道手术后镇痛效果更好，术后24和48 h静息和活动时VAS疼痛评分均明显降低，镇痛泵总按压次数和有效按压次数明显减少。
目前观察不同背景剂量氢吗啡酮复合纳布啡用于术后PCIA镇痛效果的研究较少。Bai等［8］研究表明，氢吗啡酮背景剂量2 μg·kg-1·h-1用于单孔胸腔镜手术后PCIA可获得比无背景剂量更好的术后镇痛效果，术后睡眠质量更好，患者满意度也更高。吴俊梅等［9］的一项回顾性研究结果表明，与氢吗啡酮背景剂量0.025～0.04 mg/h比较，背景剂量0.05～0.08 mg/h用于术后PCIA可获得更好的镇痛效果，且不增加术后不良反应。本研究结论与上述研究一致，也提示美国《术后疼痛管理指南》［10］推荐的PCIA不设置背景输注的意见可能并不适用于除吗啡外的其他阿片类药物或阿片类复合用药的情况。无背景剂量PCIA输注模式单纯依靠PCA给药，多数患者只有在感受到疼痛时才进行PCA按压，无法提供稳定的血药浓度。频繁PCA按压也可能会干扰影响患者的休息和睡眠，降低患者满意度。而本研究中的小剂量PCIA模式可持续低剂量输注氢吗啡酮和纳布啡，在不引起阿片类药物蓄积的基础上提供稳定的镇痛药物浓度，同时纳布啡可拮抗μ受体激动引起的不良反应，因而与无背景剂量PCIA输注模式比较，可提供更好的镇痛效果。
本研究亚组分析结果显示，与腹腔镜手术比较，行开腹手术的患者更能从使用背景剂量的PCIA镇痛方案中获益。不同手术类型和手术方式术后疼痛程度存在差异，随着现代化智能技术的发展，使用电子化智能设备靶控输注镇痛药物，结合患者具体用药情况及手术类型个体化设置PCIA参数是精准治疗的目标，也更符合专科化镇痛的发展方向［11］。
George等［12］一项纳入14项随机对照研究的Meta分析表明，PCIA使用背景剂量可明显增加术后呼吸抑制和恶心呕吐的风险。本研究中患者术后不良反应发生率差异无统计学意义，且术后均未出现呼吸抑制，提示本研究中采用的氢吗啡酮复合纳布啡小剂量PCIA镇痛方案可安全用于该类患者术后镇痛。氢吗啡酮较低的呼吸抑制发生率可能与其较低的蛋白结合率、较短的血脑屏障清除半衰期及代谢产物无药理活性等有关［2，5］。胃肠道手术后恶心呕吐发生率可高达50%［13］，本研究中患者术后恶心呕吐发生率均较低，这可能与研究镇痛方案中配伍使用了纳布啡、预防性地使用了止吐药物及多模式镇痛方案有关。小剂量纳布啡对μ受体具有拮抗作用，可抑制阿片类药物作用的催吐化学区的兴奋性介质的合成与释放，从而有助于降低阿片类药物相关的恶心呕吐发生率［14-15］。患者术后均无瘙痒发生，这可能与镇痛泵中复合使用了纳布啡有关［16-17］。与安慰剂、苯海拉明、纳洛酮及丙泊酚比较，纳布啡可更好的治疗阿片类药物相关的瘙痒，且推荐纳布啡作为治疗阿片类药物诱发瘙痒的一线用药［17］。
本研究也存在一定的局限性。
第一，本研究中镇痛泵的参数设置是依据本研究中心的经验并参考了既往的文献报道［18-20］，未来仍需进一步优化镇痛泵参数设置。本研究结果显示，小剂量氢吗啡酮复合纳布啡PCIA输注模式与无背景剂量比较，明显增加了术后镇痛药物用量。从节约阿片类药物用量及预防药物耐受、痛觉过敏的角度考虑，未来仍需进一步寻找小剂量PCIA输注模式的最佳镇痛方案。另外，无背景剂量PCIA的镇痛效果仍需深入探究。可通过提高PCA剂量或减少锁定时间来改善无背景剂量PCIA的效果［8］。
第二，本研究仅对患者术后24和48 h静息和活动时的疼痛评分进行了评估，观察时点较少，也未进一步区分躯体痛和内脏痛情况。
第三，本研究使用单一时点的活动时VAS疼痛评分作为主要研究指标计算样本量，使用术后平均VAS疼痛评分差异或镇痛泵有效按压次数等指标计算样本量可能更合适［6，19］。第四，本研究亚组分析属于事后分析，未来仍需进一步设计随机对照试验来验证该结果的适用性。
综上所述，采用氢吗啡酮0.1 mg/h复合纳布啡0.4 mg/h的小剂量PICA输注模式用于胃肠道手术后镇痛效果更佳，且不增加术后不良反应风险，更适合该类患者术后镇痛。
